Le laboratoire Sauvageau vise à identifier de nouvelles stratégies pour amplifier les CSHs pour le traitement des cancers hématologiques.
Les cellules souches hématopoïétiques (CSHs) ont la capacité de s’auto-renouveler, permettant ainsi la production en continu de toutes les cellules sanguines matures, ainsi que de générer des cellules progénitrices qui assurent l’approvisionnement quotidien en composants sanguins essentiels. Compte tenu de leurs propriétés uniques, les CSHs sont largement utilisées en transplantation pour guérir de nombreuses maladies et cancers du sang, mais malheureusement 40% des patients n’ont pas accès à un donneur compatible. En raison de leur immaturité, les greffes de sang de cordon permettent de multiples disparités ALH, et cette permissivité augmente l’accessibilité aux greffes de CSHs à plus de 95% des patients. De plus, les greffes de cellules de sang de cordon sont moins associées au développement de la forme chronique de la maladie du greffon contre l’hôte. Par ailleurs, il y a été dénombré moins d’incidences de rechute de la tumeur maligne sous-jacente pour les greffes de cellules de sang de cordon comparativement aux autres types de greffes. Actuellement, le principal problème associé à la transplantation de cellules de sang de cordon est la faible quantité de CSHs par unité de sang de cordon, ce qui a pour effet d’entraîner un retard ou une absence de reconstitution, augmentant ainsi la mortalité précoce. En conséquence, il y a un grand intérêt pour le développement de molécules qui contribuent à l’expansion des CSHs.
Notre laboratoire, en collaboration avec le groupe d’Anne Marinier, chercheuse principale à l’IRIC, a identifié la petite molécule UM171, un composé qui accroît l’expansion des CSHs de sang de cordon ombilical en culture (Fares et al., Science, 2014 et Pabst et al., Nature Methods, 2014). L’expansion des CSHs de sang de cordon à l’aide de la molécule UM171 fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour diverses maladies hématologiques. Ce programme de recherche vise à identifier des stratégies innovantes supplémentaires pour améliorer l’expansion des CSHs, optimiser la composition des greffes de CSHs et traduire ces découvertes en applications cliniques pour le traitement de la leucémie myéloïde aigue.
Identification des déterminants de l’auto-renouvellement des CSHs à l’aide de la chémogénomique
Le laboratoire Sauvageau s’intéresse depuis longtemps à l’identification et à la caractérisation des déterminants fonctionnels de l’auto-renouvellement des CSHs. En effet, des études antérieures ont permis à notre groupe d’identifier des régulateurs génétiques clés de ce processus dans le système murin (Deneault et al., Cell, 2009; Hope et al., Cell stem cell, 2010; Cellot et al., Blood 2013). Nous poursuivons actuellement cette initiative en étendant notre expertise aux CSHs humaines en utilisant des conditions de culture optimisées impliquant la petite molécule UM171. Ces efforts ont mené à l’identification de nombreux marqueurs de cellules souches hématopoïétiques humaines (EPCR : Fares et al., Blood, 2017; ITGA3 : Tomellini et al., Cell reports, 2019; HLF : Lehnertz et al., 2021). Notre stratégie globale implique des approches génétiques et pharmacologiques intégrées avec lesquelles nous espérons identifier les différents régulateurs et les voies de signalisation ayant un impact sur l’auto-renouvellement et la différenciation des CSHs humaines in vitro. Notre laboratoire vise à éventuellement cibler génétiquement ou pharmacologiquement ces régulateurs pour promouvoir l’auto-renouvellement des CSHs ex vivo pour des applications thérapeutiques.
Définir les meilleures conditions de greffe de sang de cordon ombilical
Le défi principal associé à la transplantation de CSHs est d’assurer une reconstitution rapide et soutenue, produisant une activité anti-leucémique optimale et des effets secondaires minimes. Le délai dans le rétablissement de la fonction du système immunitaire suite à une greffe est une cause majeure de mortalité liée à la greffe et de la maladie du greffon contre l’hôte. De plus, un nombre croissant de preuves indiquent que le système immunitaire inné contribue de manière cruciale à la tolérance du greffon et à l’activité anti-tumorale de la greffe. Par conséquent, la régénération d’un système immunitaire fonctionnel et puissant représente un besoin clinique important dans le contexte de la transplantation des CSHs. Le laboratoire Sauvageau travaille à l’identification des principaux déterminants et effecteurs de la maladie du greffon contre l’hôte et de l’effet du greffon contre la leucémie. En utilisant à la fois des approches génétiques et chimiques, notre équipe souhaite développer des stratégies pour amplifier les cellules immuno-modulatrices appropriées pour produire des greffes de CSHs avec activité immunitaire optimale, réduisant ainsi les risques de développement de la maladie du greffon contre l’hôte et augmentant l’activité anti-virale et anti-tumorale de la greffe.
Expansion de CSHs à l’aide de la molécule UM171 pour la thérapie cellulaire
Le potentiel de la molécule UM171 à amplifier les CSHs dérivées de sang de cordon humain pour le traitement de maladies hématologiques est en cours de développement clinique avec l’aide d’experts cliniciens-chercheurs. Un essai clinique de phase I / II a été lancé en 2016 pour évaluer les avantages de la greffe de CSHs dérivées de sang de cordon et amplifiées avec la molécule UM171 pour le traitement de diverses maladies hématologiques incluant la leucémie myéloïde aigue. Les résultats, publiés dans Lancet Haematology en 2019, démontrent que la transplantation de cellules de sang de cordon amplifiés par la molécule UM171 est sécuritaire, ouvrant la porte à la greffe de CSHs provenant d’unités de sang de cordons plus petites mais plus compatibles, et permettant d’exploiter les avantages associés à ce type de greffe.
Nos partenaires
